Kちゃんまんのサンバイオで1億円を目指す日記

サンバイオへの集中投資で1億円を目指します。

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サンバイオの株主総会に行ってきました 5の続きです。

Q. 自社販売を目指すと聞いてMRやSB623は冷凍保存での移送など大変ではないか。JCRファーマはテムセルでメディパルと提携しているがそういう話があれば聞かせてほしい。 
A. (森社長)各社、興味があってお話が来ている。メディパルが先行しているが液体窒素での輸送、保管は各社で対応できるものなので色んな条件を含めてどこが良いのかということになってくると思う。
自社販売は目指していて取り組みもやっているが今の段階では自社販売か提携か両睨みで進めている。


Q. (上記の質問に続いて)大日本住友製薬とはそういう話がないのか。
A. (森社長)現段階では正式な関係はない。


Q. 脳出血の動物モデルでの試験も行っているのか。
A. (金子さん)脳出血、くも膜下出血の適応拡大も動物実験でやっていく対象と位置付けている。
一方、脳梗塞が脳卒中の範疇に入ることは規制当局も理解している。(現在行っているのは)脳梗塞の試験であるがどういった適応症が取れるかは臨床試験のデータをもってチャレンジしていきたいと思っている。
同時に、適応拡大として動物実験が必要であればそういったところも考えていく。が、いま脳卒中の範疇に含まれる臨床試験をやっている状況ではあるのでそこに関しては規制当局ときっちり話していきたいと思っている。


Q. (上記の質問に続いて)動物実験を行わないと脳出血の治験を行えないのではないか。
A. (金子さん)外傷性脳損傷や脳梗塞の治験を行うときは(SB623を投与した)データがなかったが今回大規模な臨床試験を行って220例のデータが出るとなってくると今とは状況が違うのではないかと考えている。


Q. (上記の質問に続いて)東大や慶応大に患者申出療養制度を申し出たが東大では前例がないからできない、慶応大では動物実験により裏付けとなる科学的根拠があればできる可能性があると回答をもらったのだが。
A. (金子さん)患者申出療養制度は素晴らしい制度であるが実績主義なところがあると理解している。脳梗塞や外傷のデータが取れるというところをもって規制当局とは今後、どういう開発をしていくか承認を取る際はどういう適応症を取っていくのかという話をしていくことになる。
今の時点では動物実験も人のデータもないのでそういったところを各病院がかんがみて回答されたのかと思う。
私どもとしては申請などやる先が厚生労働省、PMDAになるが患者申出療養はどうしても病院に下りてくるのでわからない、が、実際に日本人のデータが取れてからも同じ解釈になるのかな?とは思っている。
(患者申出療養についての)最終的な判断は会社では下せないが私どもとしては可能性はあると思うが何か影響を与えることはできない。


Q. SB623の適応拡大について、急性期脳梗塞でも期待できるのか。また網膜変性疾患の開発も進めているということだがヘリオス社など他社が進めて(先行して)いるが(サンバイオが開発を)行う意義を教えてもらいたい。
A. (金子さん)急性期脳梗塞は慢性期脳梗塞の結果が出ればかなり確度が高いという意見もある一方、急性期と慢性期では病態が違うかもしれないと思うところもあってそこも慎重に見極めたいと思っている。
慢性期は脳の可塑性、ステムセルの活性化などがターゲットになるが急性期の脳の細胞を救うには虚血にともなう炎症を抑えるところも重要な話になってくる。
幸い、SB623は間葉系幹細胞の形質を継いで、さらにノッチ1を入れていろいろ幹細胞に働きかけているが幸いなことに免疫抑制作用についても普通の間葉系幹細胞と同じくらいあると言われているのでそちらへのアプローチもできると思っている。
ただ、慢性期と急性期ではそういった観点で作用機序が少し違うと思うので、SB623は両方の作用機序を持っているのでカバーできると思っているが、じゃあ慢性期と同じ成功確率と言えるかと言われると臨床試験はできると思うがもう少し議論が必要かと思う。
SB623は幹細胞の活性化と炎症を抑える両方の機序を持っていて、いわゆるテムセルとかよそ様の間葉系幹細胞の商品と同じような特性を持っているのでどちらにも応用可能と思っているが、成功確率についてはもちろん、よそ様のMSC(間葉系幹細胞)と同じような確率もしくはもう少し高いかもしれないと思っているが、慢性期の病態とは違うので同じ軸ではなかなか言えないところがありそこを少し吟味したいと思っている。
網膜変性疾患、特にドライ型のAMD等はアンメットニーズが非常に高いと思っていてかなり研究を進めているが投与方法など動物にはある程度できているがもうワンプロセスあると思う。
脳の疾患で横に行くよりは少し時間がかかるということになるのかなと思う。


Q. SB623の複数回投与はやっていかないのか。動物実験では複数回投与を行っているのか。 
A. (金子さん)現状1回である程度有効性が得られている。そうすると複数回打てばより有効性が得られるのではという仮説はあるかと思う。
一方、動物実験を行おうとした場合、複数回投与した場合の安全性は見れると思うが…実際のところ複数回投与の検討はしているがどうやるかというところまではまだ検討を重ねているところ。
動物の方が(脳が)小さいので脳梗塞を作ったときに(梗塞の範囲が)広くなる、それを複数回やるとほとんど脳が…みたいな形になってしまう。なので複数回はなかなか動物では難しいのかなと思っている。
一方、人に関して複数回というのは要望はいただいている。ただ手術なのでいくら1回目をやっているとはいえ1回目と同じくらいの有効性がないと先生方は踏み切れないんじゃないのかなとは思っている。
なのでなんとかして動物で上手く見極めて1回目と2回目が同じくらい効いてくるというのであれば複数回を検討したいと思っているが現状ではまだ検討しているというところ。


Q. TBIは当初52名で計画されて61名になった。どういう事情があったのか、また割付はどうなるのか。
A. (金子さん)通常、臨床試験の症例数は予定症例数の+15%までなど各製薬会社の社内規定で決めているところはある。割付に関しては52名を超えた分も同じシステムで割付している。
理由として、規制当局としてはなるべく多くの安全性データを取りたいというところがある。倍になるとかだと仮説が大きく変わってしまうがこの症例数なら仮説を変えなくて十分に説明可能と判断した。
   (森社長)付け加えると、あまりピタッと終える(組入れる)ことは少なくて患者さんが来ていてある程度プロセスが進んでいるところで急にダメですとは言いづらく、どこかで線引きはあるが最終的に61名になった。
脳梗塞でも増えたのもそういったかたちのため。


Q. 特許が切れた場合、同じ物を再現できるのか。また、今ある細胞は継代されたものなのか、それともいつでも間葉系(幹細胞)にノッチ1を入れれば作っていけるのか。大量生産したときに培養していくがその辺の安定性などはどうか。
A. (森社長)特許については特許が切れても真似されないと考えている。と言うのは製造するのが非常に難しい。低分子の化合物は化学式が決まっているので容易に真似できる。最近広がってきたタンパク質は低分子より真似するのが難しい。
分子量で言うと低分子がこのくらい(森社長が胸の前で大きいボールくらいのサイズを表現していました)ならタンパク質はこのビルくらい、さらにタンパク質と細胞を比べるとタンパク質がこのくらい(ボール大)なら細胞はここから淡路町の駅くらいの大きさ、技術的にすべて同じものを作るのは難しい。
規制当局ともこういった細胞、こういった製造方法と2つをセットにして最終的な薬が定義される。作り方がわからないと当局と話もできない。この作り方はがっちり守秘してサンバイオから門外不出となっているので特許が切れてもこのビジネスはできる。
骨髄細胞由来のものはどんなものでも継代数に限りはある。規制当局もそこはわかっているので1回製造して同じものでずっと作り続けるということは想定していない。
元となる骨髄も限りがあるので新たに採ってきて良いことになっている。最終産物が大体基準を決めて同じところに入ってくれば有効性、安全性が担保できるでしょうということでそういった管理をしている。
枠組みが当局にもあって当社はそれに従って安定供給していく。


Q. 血液の代謝物を観測したと思うがパラメータ異常などあったのか。
A. (金子さん)STR-01試験では免疫とかそういったところを中心にかなり細かく見ている。
血液パラメータの異常ではCRPが少し上がったとかそういう軽微な、薬と関係がないものも含めると有害事象が上がっているが薬との関連性で見ると血液パラメータの異常は上がっていない。
現在行っている臨床試験中も重篤な有害事象に関しては私どもに情報が来るが安全性のプロファイルはSTR-01試験と変わったものはない。
例えばSB623と関係なく、転んで出血して貧血になった場合でも"貧血"というふうに重篤な有害事象で上がってしまう。上がってしまうがそれは細胞によるパラメータ異常であるとは考えていない。
ただ、重篤な有害事象として上がってこないもの、細かくデータを取っているものは蓋を開けてみなければわからないと思っているが現在のところ安全性のプロファイルはSTR-01と差がないと思っている。


最後は拍手で終了でした。


株主総会後から約1か月間に渡ってだらだらと書き続けようやく終わりました。総会に出席した私の肌感覚としてSB623の成功は間違いないように感じます。
あと半年ほど(もっと短いかも)でTBIのトップラインデータが出るのでそれまで首を長くして待ちたいです。

サンバイオの株主総会に行ってきました 4の続きです。

Q. SB623の投与方法、手技的なものは通常の脳神経外科医でも可能なのか。承認後は大学病院などの高度医療施設に販売が限定されるのかというところを知りたい。

A. (金子さん)国内は5施設で試験を行っておりすべての施設の先生と頻繁にコミュニケーションを取っているが定位脳手術について先生方は開口一番「研修医の手術だね」とおっしゃっている。
定位脳手術はかなりベーシックな手術であり難しいものだとパーキンソン病、頻度の多いものだとクモ真下出血の血腫の除去にも使われる術式なので手術自体は難しいという認識はない。
施設の限定については先生方と協議を進めたいと思っている。最近上市された薬剤(抗体医薬等)はある程度学会主導で前例調査などを行ってと先生方と二人三脚でやっていくのがポピュラー。
私どもはすでにそういった先生方と話を開始している。様々な患者様からの問い合わせもあるので少ない施設になって手術待ちが長くなってしまうということは何としても避けたいと考えている。
手術のトレーニングなどの議論を詰めていかなければならないので今の時点で回答は持ち合わせていないが、すでにそういった活動は開始しているということはお伝えしたい。


Q. 海外での販売を模索しているということだが海外企業からはオファーが来ているのか。
A. (森社長)多数の引き合いが来ている。今後、フェーズ2、フェーズ2bのデータが出てくることでプログラムの価値が上がるのでそこは一つのポイントになる。
資金的なところもあるが自社で進めれば進めるほどより価値が高まるので企業価値の向上、欲を出すとヨーロッパも自分たちで進めていくことも頭の片隅に置いている。

(慢性期脳梗塞P2bの結果が出てから導出となれば破格のロイヤリティとなりそうです。サンバイオ相場は治験終了後からが本当の始まりになるかもしれませんね)


Q. 海外データを使用しての申請の可能性という話があったが日本で治験を行うか行わないかの見極めの時期はいつ頃になるのか。
A. (森社長)会社のかなり戦略上の部分になるのでもう少し時期を待ってから開示していきたい。


Q. サンバイオは日本より米国のほうが知名度や評価が高いと思うがナスダックに上場はしないのか。
A. (森社長)ナスダック上場についてはよく問い合わせがある。他の事例を見ているともっと企業価値が向上してトヨタやグーグルといったようなところになってくるとやる意味が出てくるが現在の規模だとダブルの上場は株価を低い方に引っ張らせる効果も出ていて得策ではないという判断をしている。

(森社長、さらっと物凄いこと言ってました。でもSB623が上市され適応症の拡大、販売エリアの拡大もあればトヨタくらいなら可能性はあると思います)


Q. 米国での慢性期脳梗塞の上市についてどうなれば上市されどうなればNGなのか線引きを教えてほしい。
リニューロン社の治験からも細胞薬を脳に打つと効果があることが既成事実化されているように感じる。安全面も問題ないのであればどの程度効果があれば上市できるのか。
A. (金子さん)FDAと密にディスカッションを行っていてどの程度という話はしてきている。
ただ、これはどの会社も喉から手が出るほど欲しい話。FDA、PMDAとも相談するのにお金、時間がかかる。そのため有効性の基準については戦略上、控えさせていただきたい。

(ここは私も結構疑問に思ってました。以前、サンバイオの治験考察でも紹介させてもらったのですが、掲示板での話でP1/2aの半分程度の結果でもいけるデザインというのが森社長の話であったようです。
あくまで推測ですが統計的有意差を得るだけであるならばP1/2aの半分の患者にしか効果がなくても有意差は出ると思います)



Q. 慢性期脳梗塞P1/2aで認知機能の改善があったというのは事実か。改善があったのならアルツハイマー向けに対しても手応えを感じているところはあるのか。
A. (金子さん)元々ストローク01試験は認知機能をターゲットとしていなかった。
認知機能を司る場所はびまん性に存在し、脳梗塞を起こしやすい部位は運動のところに偏りやすいので認知機能をちゃんと見れているかというと臨床試験全体のマスのデータとしては難しく個別症例でこういうのがありましたというレベル。ただ可能性があるとは思っている。
まずは打つ場所が決めやすくオペレーションも多い運動で攻めているが認知は今後の展開、もしくは今の臨床試験で集めたデータで説明可能であればそこから付加的に説明していく。
どうしても認知にフォーカスを当てる試験をやるより今ある比較的マスが揃っているデータで自信をもって臨床試験をしていく方が承認へは早道。
認知も有効性がありうる状況にはあると思っているのでそこのデータをもってどう展開していくかは考えていきたいと思っている。


Q. BS-TBSで治験を受けた方が杖無しで歩けるようになったという映像があったがその方が治験を受ける前、受けた後の状況を知っていたら教えてほしい。
A. (金子さん)治験には関与できないのでどの患者がどうなったというのは存じ上げていない。特定の患者さんがどうであったというのは私どもでは把握はしていない。
ただ、そういった形でテレビに出ていただいているということは患者様の中で何か手ごたえがあったのかと推察はするが私ども企業のほうでは把握していない。



次回で終わりそうです。

私は1日1回は"サンバイオ"や"SB623"等のキーワードでツイッター内を検索しています。

通勤時間とか寝る前とかちょっとした空き時間でササっと検索するのですが、これは情報収集というよりもどのくらいサンバイオについて呟いている人がいるかを見ています。
サンバイオについて呟いている人って本当に少なくてそーせい、ラクオリア、ブライトパス、アンジェス、メドレックス等々はかなりヒットするんですけどサンバイオは1日数件とかそんなもんです。
"サンバ"みたいに省略してるのはヒットしないので実際はもう少し多いと思いますが、他のバイオも略して呟いている人は多いと思うのでやっぱりサンバイオが少ないことに変わりはありません。

これってサンバイオがあまり期待されていないってことなのかもしれませんが私としてはとても良い傾向だと思っています。
いまだにSB623が承認される、されないというレベルの話をしている人もいますが少なくともTBI用途については仮に有意差がなくとも承認申請を行うと森社長が言っており、慢性期脳梗塞についてもこれまでの流れ(P1/2aの結果や間葉系幹細胞を用いた治験のメタ分析等)から日本、米国での上市は時間の問題です。
しかし、パイプラインが少ない、時価総額が大きい等の理由で避けている投資家がかなりいて注目されていないのであれば現状はむしろ割安であると思っています。
(買い煽るつもりは全くありません)

またラクオリアを例に出しますが、確かにラクオリアは時価総額が300億円程度で現状1,400億円近くあるサンバイオと比べると割安のようにも見えます。
しかし、ラクオリアは動物薬、テゴプラザン、ジプラシドン等合わせてせいぜいピーク時で30億円程度売上げるのが精一杯ではないかと見積もっています。
これはテゴプラザンが中国で上市されかなり売れたとしての非常に甘く見た想定です。
ここから開発費等諸々引くと純利益はいくら残るのでしょうか。
ラクオリアは導出して売上の5%程度のロイヤリティを得るビジネスなのでいつまで経っても大きな利益にはなりません。
一つ一つが小粒のためパイプラインを多くせざるを得ないのです。

一方、サンバイオはTBI用途については自社販売、慢性期脳梗塞も米国では大日本住友製薬との共同開発ですがロイヤリティ17%、製造供給費13%の合わせて30%という破格のロイヤリティを得ることができます。
また唯一無二の新薬で米国の脳梗塞患者の5%がSB623による治療を受けるだけで売上1兆円になると言われています。(と言うか社長が言ってた)
確かに米国の慢性期脳梗塞患者660万人、SB623の薬価25,000ドルとした場合
6,600,000×0.05×25,000×110=9,075億円となり1兆円には届きませんでしたが保守的に見て米国だけでもこれだけの売上が期待されているのです。
ロイヤリティ30%なので2,700億円がサンバイオに入る計算になります。(SB623供給の費用もかかりますが)
これに日米TBIと日本の脳梗塞が追加されると……
こう考えると単に時価総額が4倍~5倍高くともサンバイオが他のバイオと比較し割高であるとは言えないと思います。

そもそもITK-1期待でブライトパスに投資(投機)していたホルダーが多いことを見ると全く調べずにツイッターや掲示板の買い煽りだけでバイオを触っている人がいかに多いのかということがよくわかります。
こういうフラフラした層が年末にサンバイオに大挙して押し寄せてくると思うと今から楽しみです笑

最近サンバイオの株価はずっとさえない展開となっていますがちらほらと良い話も聞こえてきます。
先日textreamでomnipotence2018さんが紹介してくれたpodcast(https://player.fm/series/hand-in-hand/episode-53-a-survivor-searching-for-stem-cell)では米国で行われた治験(P1/2a)の結果を知った患者から多数の応募があり、また自費ででも治験に参加したいという方も多数いたようです。


そんな中でtextreamなどでmRSに変化がみられなかったことについてツッコミされている方もいますので私なりにmRSについて調べてみました。

mRSとはmodified Rankin Scaleの略で脳卒中患者の機能自立度を表す指標となります。
評価は0(まったく症状がない)~6(死亡)までの7段階となります。(死亡を含める意味はあまりないと思うので実質0~5の6段階でしょう)

米国で行われた慢性期脳梗塞のP1/2aでは治験前のmRSの平均は3.22で治験後も変化がなかったとのことですが、こちらのページ(https://kazuasahi0914.com/fugl-meyer-assessment-of-motor-recovery-after-stroke-le/)を参考にさせてもらうとmRSが3から2になるためには最大でFMAが20ポイント上昇する必要があるようです。
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つまり、mRSが変化しないから効果がないというわけではないようです。


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上図から例えばmRSが3の方が多少なりとも日常生活において介助が必要と感じればできる動作が増えていてもmRSは3のままとなります。
確かにmRSが変化するほどの改善があるのならそれに越したことははありませんがmRSに変化がないから効果がないというのはあまりに短絡的ではないでしょうか。

またmRSが変化しなかったことについて、P1/2aの論文にはmRSは急性発作後の全般的な長期結果を測定するために用いられる指標で慢性期での転帰の測定は確立されていないことも述べられています。

よってmRSに変化がないからSB623に効果がないというのはかなり苦しいのではないかと考えます。


サンバイオの株主総会に行ってきました 3の続きです。

Q. ソニアさんは投与した翌日に右手が上がったとのことだが投与してそんなにすぐに効果が出るものなのか。

A. (金子さん)脳の可塑性の話になるが霊長類などで脳梗塞のモデルをつくり手が動かなくなった場合、別の刺激を与えると別の神経が活性化しバイパスのようなものができ別の神経が手を動かす神経に成り代わることがある。
SB623は打った周囲にかなり大量のグロースファクター、サイトカインを分泌していて明らかに神経幹細胞、周辺にある各種様々な前駆細胞、オリゴデントログリアや血管内細胞など複数活性化させているというような所見が見えてきている。
そういった観点から様々な前駆細胞、幹細胞を活性化させ脳の可塑性を上げていると考えている。
もちろん実際に人で(脳梗塞の)モデルを作って確認することは倫理的にできないので臨床試験を行って病理設定を取ってとやってみないとわからないが、ただソニアさんに起こったこと(投与直後から効果が出たことも含めて)は動物モデルや既存の脳梗塞のモデルで十分説明が可能なこと。
SB623を投与し脳の可塑性が高まるという状況が引き起こされているのは科学的に矛盾しない。
私どもとしては現在分かっている作用機序の一つとしてソニアさんの翌日からの改善は説明可能と考えている。


Q. 知人の息子が25年前にラグビーで頭を殴打し植物人間状態である。知覚、痛覚はあるような状況。このような状況でも再生の可能性があるのか。
A. (金子さん)結論から申し上げると大きい病変でもある程度改善の可能性があると思っている。
もちろん現在行っている臨床試験の結果を見てみないとわからないし恐らくそういった解析を規制当局から要求されると思っている。
その上で効いていれば添付文書に書けるし効いていなければというところはあるが私どもとしてはMRI上、画像上、広い障害が示唆されていても、例えば今の知覚、痛覚が保たれているという状況であれば脳の一部が大丈夫だと思うのでそこを活性化させて脳の可塑性を上げていくというアプローチはできるのではないかと考えている。
臨床試験の結果をもって承認条件、どういう添付文書なるかなどで状況は変わると思うが動物実験の結果などから可能性は十分にあると思っている。


Q. 製造販売を行うにあたってどのくらいの資金を必要としているのか。
A. (角谷さん)サプライチェーンを構築して製造販売していくうえでどのくらいの費用が必要かということだが、今回のファイナンスの目的がまさに日本での市販を目指したもので、市販後の構築というところでまず80億円というのを想定している。
今期業績予想で開発費として40億円と発表させていただいている。脳梗塞と外傷性脳損傷の組み入れが終わったのでそこの部分の支出は非常に限定的になる。一方で今期製造を始めているので概ね製造のほうに費用を使うという計画になっている。


Q. 銀行はバイオベンチャーには融資しにくいと思うがなぜ銀行から融資を受けられるようになったのか。
なんらかの担保を提供しているのか、将来のキャッシュフローを見てもらってるのか。また融資期間はどのくらいなのか。
A. (角谷さん)銀行と中期計画をベースにお話をしている。
中期計画については開発の進捗状況、将来の計画、開発が遅れると余分な資金が生じるがそれをきちんとコントロールして我々の計画内に収まるようにというところを何度も説明してご理解いただいて融資につながった。
融資は開発期間に合わせてもらっているので返済が3年とか4年といった長期になっている。
最初から一気に借り入れると金利が多く発生するのでコミットメントラインという形で適宜適切なお金を借り入れるという約束をさせていただいた。
日々、色んな銀行と話をしている。
一昨年からお話をさせていただいたが我々のファイナンスプランとしては補助金、銀行の借り入れを先行し最終的にエクイティ・ファイナンスを行うときは成長資金としての時だと申し上げていた。
この1年間その通りに運営してきたと思っている。1年前から比較して株価は大体150%増としたなかでの8%だけ使わせてもらってさらに成長していきたいというストーリーでファイナンスを組んでいる。
そこについてもご理解いただきたいと思っている。


私のコメントは面倒になったのでやめました笑

まとめて書こうかとも思ったのですが結構時間がかかってしまい、結果更新ペースも遅くなるので少しずつでも書いたら投稿していくようにします。

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